— DarwinHealth publica los resultados de una nueva tecnología basada en puntos de control viral para predecir fármacos que inhiben la replicación del SARS-CoV-2: la colaboración global destaca la generalización del modelo ViroTreat informado para el descubrimiento de fármacos antivirales dirigidos a células huésped, el papel de las proteínas reguladoras maestras y la aplicación a otros patógenos virales y respuesta pandémica
NUEVA YORK,, 19 de julio de 2022 /PRNewswire/ — DarwinHealth, Inc., una compañía de biotecnología y descubrimiento de fármacos contra el cáncer con sede en Nueva York, anuncia la publicación en línea del 19 de julio de 2022 en Communications Biology (una revista revisada por pares de Nature Portfolio) de un artículo fundamental centrado en nuevos enfoques para el descubrimiento de fármacos antivirales, «Un modelo para la identificación basada en redes y la orientación farmacológica de programas transcripcionales aberrantes y permisivos de replicación inducidos por una infección viral». (https://www.nature.com/articles/s42003-022-03663-8)
Como la pandemia de la covid sigue siendo un problema importante en muchos países – una situación agravada por la creciente preocupación por los aumentos repentinos recurrentes atribuibles a variantes de Omicron altamente transmisibles como BA.5, BA.2.75 y otras – sigue existiendo una necesidad no satisfecha de desarrollar y desplegar medicamentos antivirales, modelos de descubrimiento que pueden predecir, validar y aprovechar con precisión y rapidez los posibles efectos terapéuticos de los agentes establecidos y en investigación que inhiben la replicación viral. Este es especialmente el caso de identificar medicamentos antivirales que hacen que las células huésped infectadas sean más resistentes a la infección viral – la llamada «terapia dirigida al huésped» o HDT – y, por lo tanto, tienen el potencial de ser efectivos como monoterapia o tratamiento combinado para maximizar la eficacia clínica de los medicamentos aprobados por la FDA que se dirigen directamente al virus a través de mecanismos alternativos.
En este contexto, los científicos de DarwinHealth y sus colegas internacionales presentan y validan experimentalmente ViroTreat, un novedoso modelo experimental integrador basado en una red reguladora que se puede implementar para la identificación rápida de medicamentos antivirales dirigidos a la respuesta de la célula huésped al secuestro viral dentro de un sistema celular completo. De forma específica, el modelo integra ensayos computacionales y experimentales para: (a) identificar aberraciones de la red reguladora, a nivel transcripcional (el punto de control viral), inducidas por virus infectados; y (b) predecir fármacos capaces de inhibir la replicación viral y la infectividad al contrarrestar el secuestro de los mecanismos reguladores de la célula huésped necesarios para la infección viral.
En su informe, los científicos notaron que, en general, 15 de los 18 medicamentos (83%) que su metodología predijo que serían efectivos indujeron una reducción significativa de la replicación del SARS-CoV-2, sin afectar la viabilidad celular. Por el contrario, ninguno de los 12 fármacos seleccionados como controles negativos potenciales mostró un efecto antiviral significativo. Los fármacos se priorizaron para la evaluación en función de su mecanismo de acción específico del contexto, dilucidado experimentalmente, determinado por las perturbaciones del fármaco dentro de las líneas celulares correspondientes. Este modelo para la terapia farmacológica dirigida al huésped es totalmente generalizable y se puede implementar para identificar fármacos que se dirijan a las firmas reguladoras maestras basadas en células huésped inducidas por prácticamente cualquier patógeno.
La publicación es el resultado de un esfuerzo multiinstitucional en busca de una metodología eficiente y centrada en la precisión para buscar tratamientos tanto para el SARS-CoV-2 como para una amplia gama de otros virus, y representa el resultado de una colaboración internacional entre científicos del Departamento de Biología de Sistemas de la Universidad de Columbia y la Universidad de Florida (Estados Unidos), el Departamento de Enfermedades Infecciosas, Virología Molecular de la Universidad de Heidelberg (Alemania), el Centro de Medicina de Precisión de la Universidad de Berna (Suiza) y DarwinHealth, Inc. (Estados Unidos), que concibió y lideró este proyecto global.
«Dentro de un contexto desafiante en el que los enfoques tradicionales de detección de medicamentos y/o el diseño de antivirales específicos para abordar pandemias globales se ven obstaculizados por la falta de precisión o por períodos de desarrollo inaceptablemente largos, respectivamente, el modelo ViroTreat que hemos desarrollado puede verse como un método quimérico en que nos dirigimos específicamente al huésped con pequeñas moléculas que hacen que las células sean menos permisivas a la infección viral y la replicación», explicó el virólogo y doctor Steeve Boulant, autor principal y profesor asociado del Departamento de Genética Molecular y Microbiología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Florida. «Lo que es más importante, el progreso reciente en los modelos de cultivo de organoides, que son ‘miniórganos en un plato’ funcionales, hizo posible asegurar datos fisiológicamente procesables en el contexto de la infección por SARS-CoV-2, lo que nos permitió implementar ViroTreat para identificar de manera predecible los agentes que reducen la infectividad. Estos avances hacen posible estudiar patógenos virales nuevos y existentes, incluida la influenza, en modelos organoides relevantes en cuestión de solo un par de meses, ampliando así nuestro conjunto de herramientas con una nueva tecnología crítica que sea invaluable de cara a los patógenos emergentes, así como para las enfermedades virales existentes para las cuales tratamientos mejores y más seguros representan una necesidad no satisfecha».
En lo que respecta a la aplicación del análisis de células individuales para mejorar la precisión del descubrimiento de fármacos antivirales fue una dimensión clave del diseño experimental del modelo. «Debido a que los análisis moleculares realizados a nivel de tejido pueden producir fácilmente señales distorsionadas/mezcladas generadas por células tanto infectadas como no infectadas, la aplicación de tecnología unicelular ha sido crucial para este trabajo», explicó el autor principal, el doctor Pasquale Laise, director sénior de Farmacología de sistemas de células individuales en DarwinHealth. «Dentro de este modelo, la tecnología de células individuales nos permitió distinguir claramente las células infectadas de las no infectadas, amplificando así de manera única los efectos transcripcionales del SARS-CoV-2 en las células huésped infectadas. Esto permitió a nuestro equipo identificar, de hecho, cuantificar, utilizando los niveles de actividad de la proteína evaluados por nuestro algoritmo patentado VIPER, la firma específica del punto de control viral inducida en el huésped por el virus; y, por extensión, predecir además de forma fiable fármacos que inhibirían la replicación durante la fase de infección viral».
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