En la actualidad, por lo que sabe la empresa, sólo existen cuatro terapias de contramedidas médicas aprobadas por la FDA. Tres de estas opciones se limitan a los efectos causados por un pequeño número de materiales radiactivos específicos o a partes concretas del cuerpo. El yoduro de potasio (píldoras de yodo) se utiliza para proteger el tiroides de los daños causados por la liberación de yodo radiactivo. Funciona impidiendo que el tiroides absorba el yodo radiactivo, pero no parece ofrecer ninguna protección al resto del cuerpo frente a la irradiación y su beneficio es limitado si no se administra inmediatamente después de la exposición. Los otros dos, el azul de Prusia y el DTPA (pentaacetato de dietilentriamina), proporcionan protección al limitar la vida media en el organismo de materiales específicos: cesio y talio radiactivos, en el caso del azul de Prusia, y plutonio, americio y curio radiactivos, en el caso del DTPA. La cuarta opción, filgrastim, está pensada para el síndrome de radiación agudo resultante de las altas dosis de radiación. Filgrastim no parece proteger al organismo contra la radiación en sí y actúa estimulando la creación de nuevos glóbulos blancos para proteger al organismo de las infecciones, algo que el organismo ya no puede hacer en presencia de la destrucción de la médula ósea inducida por la radiación – mientras haya células madre viables para estimular. Creemos que la protección de opaganib no se limitaría a materiales radiactivos específicos o a partes individuales del cuerpo. Gran parte de los daños causados por la exposición a la radiación se deben a la inflamación secundaria a los efectos de la propia radiación ionizante, lo que se conoce como Síndrome de Radiación Aguda. Se cree que opaganib, un inhibidor de la esfingosina quinasa-2 (SK2), ejerce sus efectos protectores a través de un mecanismo de acción antiinflamatorio que implica la elevación de la ceramida y la reducción de la esfingosina 1-fosfato (S1P) en las células humanas, suprimiendo el daño inflamatorio en el tejido normal y, por tanto, la toxicidad de la exposición a la radiación ionizante no intencionada. También se ha reportado en la literatura que la inhibición de la esfingosina quinasa 2 promueve la viabilidad y la robustez de las células madre hematopoyéticas, incluso frente al daño de la radiación, apoyando una mayor supervivencia.
Estudios de protección contra la toxicidad de la radiación con opaganib financiados por el gobierno de EE.UU. – resumen de los resultados:
Efecto de opaganib en la letalidad de la TBI (irradiación corporal total) en ratones C57BL/6
Los ratones tratados con el vehículo presentaban síntomas pronunciados indicativos de daños gastrointestinales graves, y todos los animales tuvieron que ser eutanasiados en los 14 días siguientes a la exposición a la radiación. En cambio, se observó protección en el grupo tratado con opaganib, en el que el 71% de los ratones sobrevivió indefinidamente.
Acumulación y farmacodinámica de opaganib en el intestino delgado de los ratones
En los ratones tratados con un vehículo, se observó que la expresión del TNFa en el intestino delgado estaba regulada al alza desde 1 hora después de la irradiación corporal total (TBI) y permaneció muy elevada durante al menos 26 horas. En cambio, se observó que el pretratamiento con opaganib no sólo bloqueaba la inducción de TNFa por TBI, sino que también reducía los niveles de TNFa en los tejidos por debajo del nivel de referencia, lo que indica una biodistribución prolongada de opaganib en el intestino delgado a niveles suficientes para inhibir SK2 y suprimir la inflamación inducida por la radiación.
Efectos de opaganib en el daño GI tras TBI
Tras la radiación, se observó una disminución de la altura de las vellosidades (las vellosidades son un componente crítico de la capacidad del intestino para absorber nutrientes e indicativo de la salud intestinal) en los animales tratados con el vehículo en comparación con los controles no irradiados. En cambio, la altura de las vellosidades se mantuvo en los ratones tratados con opaganib. Además, si bien hubo evidencia de agotamiento de células después de 10 días en todos los grupos, había significativamente más células presentes a los 4 días después de la irradiación en los ratones tratados con opaganib en comparación con los controles con vehículo (p0,001) y esta diferencia entre los tratamientos casi se resolvió en el día 10.
Efecto de opaganib en la letalidad de la irradiación parcialmente blindada en ratones C57BL/6
En múltiples escenarios, utilizando el blindaje parcial de la médula ósea, con diferentes niveles de irradiación y con diferentes regímenes de dosificación, se observó que opaganib redujo la mortalidad, con la mayor mejora observada cuando opaganib se administró tanto antes como después de la irradiación, reduciendo la mortalidad del 82% al 4% (p0,001) en los ratones a los que se les administró la dosis más alta de radiación, 16 Gray (Gy).
Estudios de radioterapia del cáncer con opaganib financiados por el gobierno de EE.UU. – resumen de los resultados:
Efectos in vitro de opaganib sobre la radiosensibilidad celular
Opaganib pareció proporcionar protección frente a la muerte celular inducida por la IR, y las observaciones mostraron que el nivel de radiación necesario para matar el 50% y el 90% de las células epiteliales intestinales aumentó de 5,56 y 12,16 Gy, respectivamente, hasta 6,46 y 13,2 Gy, respectivamente. Además, se observó que opaganib aumentaba la eliminación de las células cancerosas pancreáticas transformadas por la radiación, especialmente a la dosis alta de 15 Gy (p0,05).
Efectos in vivo de la combinación de opaganib con radiación sobre el crecimiento tumoral (múltiples tipos de cáncer):
Modelo de cáncer de páncreas: El tratamiento con TBI solo o con opaganib solo redujo sustancialmente el crecimiento del tumor (p0,05 y p0,001, respectivamente). El tratamiento con opaganib en combinación con TBI se asoció con una reducción significativa del crecimiento tumoral en comparación con el grupo de control o con el grupo de TBI solo (p0,01 para cada comparación), pero no fue significativamente diferente de opaganib solo debido a la fuerte actividad antitumoral del fármaco en este modelo. Es importante destacar que el tratamiento con opaganib no protegió a los tumores de la radioterapia.
Melanoma y modelo de cáncer de mama E0771: Se observó que opaganib más TBI tenía una actividad antitumoral igual o mejor que TBI solo. Una vez más, opaganib no se asoció a una disminución de la respuesta tumoral al tratamiento de radiación fraccionada y no se observó una mayor pérdida de peso por el tratamiento de radiación.
Modelo de cáncer de cabeza y cuello: Se observó que el tratamiento con opaganib solo redujo ligeramente el crecimiento del tumor, mientras que se observó que TBI + cisplatino redujo sustancialmente el crecimiento del tumor en comparación con el grupo de control (vehículo) (p0,001). El tratamiento con opaganib en combinación con TBI + cisplatino se asoció con la mayor reducción del crecimiento tumoral y dicho grupo de tratamiento tuvo observaciones significativamente mejores que TBI + cisplatino en el día 21 y posteriores (p0,02). Una vez más, opaganib no se asoció a una disminución de la respuesta tumoral ni a un aumento de la pérdida de peso.
Acerca de Opaganib (ABC294640)
Opaganib, una nueva entidad química, es un inhibidor selectivo de la esfingosina quinasa-2 (SK2), administrado por vía oral, el primero de su clase, con actividad antiinflamatoria, anticancerosa, radioprotectora y antiviral.
Se cree que Opaganib actúa mediante la inhibición de múltiples vías, la inducción de la autofagia y la apoptosis, y la interrupción de la replicación viral, a través de la inhibición simultánea de tres enzimas metabolizadoras de esfingolípidos en las células humanas (SK2, DES1 y GCS).
En un entorno oncológico y radiológico, se ha observado que opaganib eleva la ceramida y reduce la esfingosina 1-fosfato (S1P) en las células, condiciones que aumentan la eficacia antitumoral de la radiación al tiempo que suprimen el daño inflamatorio en el tejido normal, lo que lleva al potencial de suprimir la toxicidad de la exposición a la radiación ionizante (IR) no intencionada y mejorar la respuesta del paciente a la quimiorradiación. Opaganib ha recibido la designación de fármaco huérfano por parte de la FDA estadounidense para el tratamiento del colangiocarcinoma y está siendo evaluado en un estudio de fase 2a en colangiocarcinoma avanzado. Está en curso la acumulación de pacientes, el tratamiento y el análisis en un estudio sobre el cáncer de próstata. Opaganib cuenta con un protocolo de estudio de quimiorradioterapia de fase 1 listo para la presentación de IND.
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